La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia y la epidemia de más rápido crecimiento en el mundo. Dado que nos encontramos en el centro de una sociedad que envejece, la EA sigue siendo uno de los enormes retos a los que nos enfrentamos hoy en día. La búsqueda para comprender por qué ciertos individuos están más predispuestos a desarrollar la enfermedad neurodegenerativa requiere un estudio sistemático e interdisciplinario de los factores de riesgo importantes. Entre ellos, el gen APOE4 se ha estudiado con bastante detalle en relación con la susceptibilidad y la patología de la EA.
Sin embargo, hasta hace poco no se ha puesto de manifiesto la importancia de la homocigosis APOE4 en relación con la EA. El gen APOE se relacionó por primera vez con la EA en un estudio realizado en 1993, y posteriormente se descubrió que los individuos que expresan el alelo APOE4 tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. El gen APOE contiene tres alelos primarios, uno de los cuales es la variante E4. Estos alelos están asociados a diferentes formas genéticas de la enfermedad. Trabajos recientes han sugerido que la expresión homocigota del alelo E4 puede caracterizar una forma distinta de patología de la EA.
¿Qué es la homocigozidad APOE4?
El gen APOE proporciona instrucciones para producir la proteína apolipoproteína E (APOE). Se ha demostrado que esta proteína desempeña un papel clave en el metabolismo de los lípidos, así como en la muerte celular neuronal, la reparación celular y la inflamación. El gen contiene tres alelos, APOE2, APOE3 y APOE4. Se ha descubierto que la presencia de diferentes alelos APOE4 aumenta significativamente el riesgo de desarrollar EA, y se ha descubierto que la expresión homocigótica del alelo, denominada homocigozidad APOE4, está fuertemente asociada con el desarrollo de EA.
La homocigozidad APOE4 se define clínicamente como ser portador de dos copias del alelo APOE4, lo que confiere un mayor riesgo de desarrollar EA. Por ejemplo, el portador de una copia del alelo APOE4 tiene un riesgo entre tres y cuatro veces mayor de desarrollar la enfermedad en comparación con los no portadores. Sin embargo, cuando los individuos son portadores de dos copias, el riesgo se multiplica por ocho. La variación genética del alelo APOE4 representa un factor crucial para comprender la variabilidad del riesgo de desarrollar EA.
¿Es la homocigozidad APOE4 una forma distinta de EA?
Investigaciones recientes que implican el uso de tecnologías avanzadas de imagen y biomarcadores han revelado que la homocigozidad APOE4 puede representar una forma distinta de patología de la EA. Un estudio realizado reveló diferencias significativas en la distribución anatómica de beta amiloide y tau fosforilada en los cerebros de pacientes con EA homocigotos y no homocigotos de APOE4. En concreto, los homocigotos APOE4 mostraban una agregación de beta amiloide más grave en el lóbulo temporal, mientras que los no homocigotos mostraban una mayor carga en el lóbulo parietal. Además, las tomografías por emisión de positrones mostraron que los pacientes homocigotos APOE4 presentaban mayores niveles de beta amiloide β-amiloide retrógrado y mayores niveles de tau fosforilada en el lóbulo frontal en comparación con los no homocigotos. Esta particular distribución de los rasgos patológicos indica que la homocigozidad APOE4 induce una forma distinta de patología de la EA.
Además, varios estudios han demostrado que la homocigozidad APOE4 se asocia a un ritmo acelerado de deterioro cognitivo y a una mayor probabilidad de desarrollar otros síntomas y síndromes relacionados con la EA, como un empeoramiento de la memoria, dificultades para encontrar palabras y puntuaciones más bajas en pruebas de memoria verbal y visual y de atención. Además, los pacientes con EA homocigotos APOE4 también tienen un mayor riesgo de desarrollar comorbilidades propias de su edad, como hipertensión y diabetes.
Implicaciones terapéuticas de la homocigozidad APOE4
El hallazgo de que la homocigozidad APOE4 representa una forma distinta de patología de la EA tiene importantes implicaciones para el desarrollo de estrategias de tratamiento específicas para la enfermedad. Dado que los homocigotos de APOE4 presentan patrones específicos de distribución de amiloide y tau y déficits cognitivos más graves, la identificación de individuos con esta forma genética de EA puede permitir tratamientos de intervención más tempranos.
En particular, el desarrollo de diagnósticos y tratamientos específicos de APOE4, como la orientación terapéutica hacia proteínas específicas de APOE4, puede mejorar las posibilidades de éxito del tratamiento de los pacientes con EA homocigotos de APOE4. Además, las terapias de mejora cognitiva dirigidas a potenciar la función neurológica y ralentizar o invertir el curso de la EA pueden dar mejores resultados en los homocigotos APOE4 que en los no homocigotos.
En conclusión, la homocigozia APOE4 tiene importantes implicaciones para comprender la causa subyacente y la fisiopatología de la EA. Hallazgos recientes indican que la forma genética distinta de la patología de la EA que resulta de la homocigozidad APOE4 presenta distribuciones anatómicas distintas de la agregación de beta amiloide y tau, déficits cognitivos más graves y un mayor riesgo de desarrollar comorbilidades en comparación con los no homocigotos. Estos hallazgos pueden mejorar enormemente la capacidad de los profesionales sanitarios para identificar y tratar con mayor precisión a las personas con EA, lo que aumentaría las probabilidades de éxito a largo plazo.
Fuente: Instituto de Investigación Sant Pau de Barcelona
